Фумарилацетоацетат гидролаза

Фумарилацетоацетат гидролаза

&nbsp &nbsp &nbsp &nbsp Цель данного задания было описать информацию, которую БД STRING может дать относительно моего белка из 1 семестра . Мой белок — сукцинилглутамат десукцинилаза/аспартоацилаза (succinylglutamate desuccinylase/aspartoacylase) из бактерии Shewanella frigidimarina NCIMB 400, ген Sfri_0536. К сожалению, про мой бело кпрактически ничего не известно в базе данных STRING. Поэтому я решила взять вместо моего белка белок гомолог. Белок гомолог тоже сукцинилглутамат десукцинилаза/аспартоацилаза (succinylglutamate desuccinylase/aspartoacylase) из бактерии Shewanella denitrificans, локус его гена — Sden_2639. Данный белок имеет очень маленькое E-value равное 3e-05, что говорит о достоверной схожести данных белков.

&nbsp &nbsp &nbsp &nbsp Выбранный белок сукцинилглутамат десукцинилаза/аспартоацилаза (Sden_2639) обладает гидролазной активностью, действуя на эфирные связи. rimK2 (Sden_2640) и rimK1(Sden_2398) — &#945-L-глутамат лигаза 2 и 1 очень схожи и выполняют одинаковые функции: лигирование аминокислот, участие в трансляции, модификация клеточных белков (в особенности добавление глутамата к С-концу рибосомального белка S6), связывание различных лигандов — ионы магния, марганца, АТФ. Фумарилацетоацетат гидролаза (Sden_2637) — последний фермент в катаболизме тирозина, гидролизирует фумарилацетоацетат на фумаровую и ацетоуксусную кислоты. Примечателен то факт, что схожие с этой гидролазой ферменты больше не встречается в бактерии Shewanella denitrificans, хотя для других белков наблюдаются схожие белки. Остальные два белка с генами Sden_2641 и Sden_1891 являются гипотетическими, поэтому про их функции ничего нельзя сказать, однако последовательности этих двух белков весьма схожи, что говорит о их схожей функции. Стоит отметить, что 4 белка, взаимодействующие с моим, сшиты (Рис.1). Скорее всего, они составляют какую-то функциональную единицу или катализируют последовательные реакции.

&nbsp &nbsp &nbsp &nbsp В результате первой реакции образуется L-глутамат, который с большой вероятностью может потом использоваться глутамат лигазами rimK2 и rimK1. Во время второй реакции образуется ацетат, который может быть как-то связан с активностью фумарилацетоацетат гидролазы. Например, при дальнейшем гидролизе ацетоуксусной кислоты образуется ацетил-CoA и ацетат, возможно организму удобно, чтобы белки, одним из продуктов которых является ацетат, находились рядом.

&nbsp &nbsp &nbsp &nbsp Основываясь на Рис.4 можно выявить наиболее растпространенное расположение генов (Таблица 1):

&nbsp &nbsp &nbsp &nbsp Наиболее часто встречаемый оперон представлен в 1 и в 4 случае. Белки rimK1 и rimK2 практически одинаковые, так что можно сказать, что эти два типа схожи. Вместе с ними (практически всегда) встречается гипотетический белок с геном Sden_2641, что говорит о возможной схожей функции с предыдущими белками. Другой гипотетический белок с геном Sden_1891 наблюдается только среди архей, опять же заметим, что он очень схож с первым гипотетическим белком.
&nbsp &nbsp &nbsp &nbspВ основном у архей, rimK2 поменял направление, а значит и рамку считывания. Вероятно с этим связана замена одного гипотетического белка на другой. В этих организмах врядли этот оперон выполняет ту же функцию, что и в других организмах, так как невозможно считывание генов rimK2 и нашего белка одновременно.
&nbsp &nbsp &nbsp &nbspЛишь однажды наблюдается сшивка между белками с геном Sden_2641 и rimK1, но удивительно что их гены противоположны направлены.
&nbsp &nbsp Только раз встречается фумарилацетоацетат гидролаза и то далеко от нашего белка. Скорее всего их функции никак не связаны друг с другом. На графе взаимодействий так же показано, что эта гидролаза ни с кем не взаимодействует, кроме нашего белка, причем взаимодействует только на основе геномного окружения. Зато полностью подтверждается предположение того, что наш белок неразрывно связан с rimK1 и rimK2.

&nbsp &nbsp &nbsp &nbsp Основываясь на данном рисунке, можно увидеть, что нас белок встречается довольно редко, в основном только в таксонах близких к таксонам, к которым принадлежит Shewanella denitrificans (Proteobacteria, Alphaproteobacteria, Betaproteobacteria, Deltaepsilon subdivisions) Помимо близких таксонов, наши белки встречаются и в таксонах Actinobacteria class, Cyanobacteria, BacteroidetesChlorobi group и в одном виде (далеком от предыдущих организмов) Rhodopirellula baltica. Обнаружились так же гомологи наших белков в эукариотах, хотя геномное окружение этого не показал. Среди архей наиболее часто встречаются гомологи в виде Methanococcoides burtonii и в таксоне Halobacteriaceae.

&nbsp &nbsp &nbsp &nbspИнтересно, что в абсолютном большинстве случаев встречаются вместе белки rimK1, rimK2 и фумарилацетоацетат гидролаза. В принципе, это неудивительно, ведь они катализируют важные и повсеместно встречающиеся реакции в организмах (катаболизм и модификация аминокислот), но с другой стороны это может означать общую функцию. Наш белок всегда ассоциирован с rimK1 и rimK2, поэтому можно говорить о возможности того, что они катализируют последовательные реакции,как было предположено выше.

Тирозин — это аминокислота, которая представляет собой строительные блоки белков. Организм вырабатывает тирозин из другой аминокислоты под названием фенилаланин.

Читайте также:  Противоопухолевые растения

Тирозин содержится в молочных продуктах, мясе, рыбе, яйцах, орехах, бобах, овсе и пшенице.

Тирозин входит в состав белковых добавок для лечения наследственного заболевания фенилкетонурии. Люди с данным заболеванием не могут правильно обработать фенилаланин, а значит, их организм не может синтезировать тирозин. Для того чтобы удовлетворить потребности организма в этой аминокислоте, человеку необходимо принимать пищевые добавки.

Функции тирозина в организме

Организм использует тирозин, чтобы создать химические соединения, обеспечивающие функции мозга, связанные с вниманием и психической активностью. Лучше всего усваивается эта аминокислота при приеме внутрь, чуть хуже — при нанесении на кожу. Безопасная дозировка тирозина составляет 150 мг/кг массы тела в течение 3-х месяцев.

После приема тирозина возможны такие побочные эффекты, как тошнота, головная боль, усталость, изжога и боли в суставах.

Тирозин не рекомендуется принимать при беременности, кормлении грудью, гиперактивности щитовидной железы (гипертиреозе) или болезни Грейвса. При последних двух заболеваниях прием тирозина повышает уровень тироксина, это усугубляет гипертиреоз и болезнь Грейвса.

Тирозин необходим организму для профилактики:

  • депрессии;
  • синдрома дефицита внимания, гиперактивности;
  • нарколепсии;
  • расстройств сна.

Виды нарушений обмена тирозина

Метаболизм тирозина — это процесс образования и усвоения тирозина в ходе пяти ферментативных реакций. В организме человека только гепатоциты и почечные канальцы содержат необходимые клетки, которые могут принимать участие в метаболизме тирозина и выделяют все необходимые для этого процесса ферменты. Основных нарушений обмена тирозина четыре: наследственная тирозинемия первого, второго и третьего типа, а также алкаптонурия. Кроме того, в некоторых случаях развивается такое состояние, как гипертирозинемия, не относящееся к нарушениям обмена тирозина и поддающееся коррекции при помощи лечения.

Гипертирозинемия — это повышение концентрации тирозина в крови. Нормальное значение для плазмы крови составляет от 30 до 120 мкмоль/л. Значения > 200 мкмоль/л считаются повышенными. Тем не менее, клинические проявления гипертирозинемии, как правило, не становятся очевидными, пока уровни этой аминокислоты в плазме не превысят 500 мкмоль/л. Гипертирозинемия определяется путем количественного измерения уровня аминокислот в плазме. Этот тест обычно проводится для оценки необъяснимых болезней печени или неврологических нарушений, таких как судороги или задержка развития у детей. Гипертирозинемия также может быть обнаружена при синдроме Фанкони.

Наиболее важным диагностическим фактором при оценке гипертирозинемии является наличие или отсутствие заболеваний печени. Если заболевание печени присутствует, дополнительные тесты должны проводиться в срочном порядке: они могут обнаружить наследственную тирозинемию 1 типа – заболевание, которое требует немедленного лечения.

1. Наследственная тирозинемия 1 типа

Наследственная тирозинемия 1 типа (НТ1) также известна как гепаторенальная тирозинемия. Это заболевание является наиболее тяжелым расстройством метаболизма тирозина, его частота составляет один случай на 100 тысяч человек.

Наследственная тирозинемия первого типа характеризуется окислительным повреждением клеток при взаимодействии глутатиона и сульфгидрильных групп белков. Свободные аминокислоты окисляются, это приводит к гибели клеток или глубокой экспрессии генов, особенно в печени. В результате многие процессы обмена веществ, в том числе глюконеогенез, детоксикация аммиака и синтез секретируемых белков, нарушаются.

Сам тирозин не является токсичным для печени или почек, но вызывает дерматологические, офтальмологические и психомоторные нарушения при избытке в организме.

Наследственная тирозинемия наследуется по аутосомно-рецессивному признаку. Характерна распространенность среди определенных этнических групп, в том числе в канадской провинции Квебек. Мутации, вызывающие НТ1, также встречаются у коренных жителей Финляндии.

2. Наследственная тирозинемия 2 типа

Наследственная тирозинемия 2 типа также известна как глазокожная тирозинемия или синдром Рихнера-Ханхарта. Для этого заболевания характерны глазные и кожные патологии. Тип наследования: аутосомно-рецессивный.

3. Наследственная тирозинемия 3 типа

Наследственная тирозинемия 3 типа — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное дефицитом 4-гидроксифенилпируват диоксигеназы (HPD), второго фермента на пути катаболизма тирозина. Большинство пациентов с таким диагнозом имеют неврологические дисфункции, в том числе атаксию, судороги и легкую психомоторную заторможенность.

4. Алкаптонурия

Алкаптонурия — это аутосомно-рецессивное расстройство, развивающееся вследствие недостаточной активности диоксигеназы гомогентизиновой кислоты (HGD, HGO), третьего фермента катаболизма тирозина. Ген, кодирующий заболевание, располагается на хромосоме 3q21-q23. Заболевание является врожденным и приводит не только к неполному расщеплению гомогентизиновой кислоты, но и плохому её выведению с мочой. Вследствие таких процессов метаболит откладывается в мышцах, хрящах, суставах и сухожилиях.

Алкаптонурию обычно подозревают у пациентов, цвет мочи которых спустя некоторое время после взятия образца меняет свой цвет с ярко-желтого на темно-коричневый после подщелачивания. Первые десятилетия жизни болезнь протекает бессимптомно, однако на третьем десятилетии могут проявиться такие внешние признаки алкаптонурии, как появление коричневатого или голубоватого пигмента в хряще уха и склерах. Уровни тирозина при этом могут быть в норме.

Читайте также:  Природные продуценты антибиотиков

Причины нарушений обмена тирозина

Обмен тирозина происходит несколькими путями. Эта аминокислота является отправным продуктом для формирования красящего вещества волос и кожи — пигмента меланина. Когда превращение тирозина в меланин понижено из-за наследственной недостаточности тирозиназы, развивается альбинизм. Кроме того, тирозин является предшественником тироксина. При неполноценном синтезе этого фермента неправильно формируются гормоны щитовидной железы.

Причины гипертирозинемии:

Гипертирозинемия вызывается различными генетическими и приобретенными нарушениями. Основные причины это:

  • наследственные дефициты ферментов;
  • переходная тирозинемия новорожденного;
  • болезни печени;
  • цинга;
  • гипертиреоз.

Причины приобретенной тирозинемии

Основной причиной этого заболевания является незрелость фермента, который участвует в ранней стадии преобразования тирозина. Мутирующий ген встречается примерно у 10% недоношенных детей и у совсем малого количества доношенных детей.

Причины тирозинемии 1, 2 и 3 типа

Основная причина тирозинемии 1 типа – это дефицит фумарилацетоацетат гидролазы, последнего участника катаболизма тирозина.

Причина тирозинемии 2 типа — дефицит тирозин-аминотрансферазы (TAT), первого фермента в пути катаболизма тирозина. При данном заболевании в плазме повышено количество тирозина и его метаболитов. Именно такой избыток тирозина приводит к клиническим проявлениям заболевания. Ген, кодирующий ТАТ, содержится на хромосоме 16q22. Мутации в этом гене ответственны за тирозинемию второго типа.

Причина тирозинемии 3 типа — мутации гена HPD на хромосоме 12q24.

Причины алкаптонурии

Симптомы нарушений обмена тирозина

Симптомы наследственной тирозинемии 1 типа

Основными симптомами наследственной тирозинемии 1 типа являются:

  • тяжелые прогрессирующие заболевания печени;
  • дисфункция почечных канальцев;
  • синдром Фанкони;
  • ацидоз;
  • аминоацидурия;
  • гипофосфатемия (в связи с фосфатной гипотрофией);
  • проявления рахита;
  • гепатомегалия;
  • конъюгированная гипербилирубинемия;
  • повышение в сыворотке крови альфа-фетопротеина;

Прогрессирование заболеваний печени может быть хроническим или острым, с быстрым ухудшением состояния и ранней смертью. Дисфункция печени обычно приводит к гипогликемии и аномалиям коагуляции. Уровни сыворотки аминотрансферазы обычно лишь слегка повышены и часто несоразмерны заметной степени коагулопатии. Нередко развиваются осложнения печеночной недостаточности, в том числе желтуха, асцит и кровоизлияния в различные части тела и мышцы.

Хроническая форма заболевания характеризуется такими симптомами:

  • цирроз печени;
  • гепатоцеллюлярная карцинома.

И острая, и хроническая формы заболевания могут возникать у братьев и сестер с одинаковыми генотипами. Внутрисемейная изменчивость тяжести заболевания может быть частично вызвана соматическим мозаицизмом.

Другие симптомы это:

  • неврологические нарушения;
  • острые эпизоды периферической невропатии;
  • рвота;
  • кишечная непроходимость;
  • мышечная слабость;
  • паралич;
  • кардиомиопатия;
  • межжелудочковая гипертрофия.

При отсутствии лечения продолжительность жизни пациентов значительно сокращается. Смерть может наступить от острой печеночной недостаточности уже спустя год после рождения или от хронической печеночной недостаточности или гепатоцеллюлярной карциномы в конце второго десятилетия жизни.

Симптомы наследственной тирозинемии 2 типа

Основные симптомы наследственной тирозинемии 2 типа (НТ2) это:

  • поражения роговицы (язвы и прочее);
  • светобоязнь;
  • боль при моргании;
  • слезотечение;
  • покраснение;
  • гиперкератозные бляшки на ладонях и стопах;
  • эритематозные папулезные поражения.

Около 50 % пациентов с HT2 имеют интеллектуальную инвалидность (умственную отсталость).

Симптомы наследственной тирозинемии 3 типа

Основные симптомы наследственной тирозинемии 3 типа (НТ3) это:

  • задержка умственного развития;
  • повышение тирозина в плазме крови.

Гепатоцеллюлярная дисфункция любой этиологии приводит к повышению уровня тирозина в плазме крови и экскреции повышенного количества метаболитов тирозина в моче.

Симптомы алкаптонурии

Ранние признаки алкаптонурии у детей – это темные разводы от мочи, остающиеся на ткани, которые невозможно отстирать. Из-за содержащейся в моче гомогентизиновой кислоты вся моча через некоторое время после сбора окрашивается в темно-бурый цвет.

Далее развиваются такие симптомы:

  • пиелонефрит;
  • мочекаменная болезнь;
  • калькулезный простатит;
  • серо-коричневая пигментация на ушах, лице, глазах, ладонях, животе и других участках тела;
  • ушные раковины уплотняются и окрашиваются в серо-голубой цвет;
  • пигментируется конъюнктива и склера.

Гомогентизиновая кислота откладывается в гортани, вследствие чего у пациента наблюдается охриплость голоса, возникает боль при глотании, дисфагия, одышка.

Поздние симптомы алкаптонурии это:

  • кальцификация аорты;
  • пороки сердца;
  • отложение пигмента в щитовидке и других органах — яичках, селезенке, надпочечниках.

Также развивается охроноз — пигментация всего тела. Пигмент откладывается в крупных суставах и позвоночнике, особенно в пояснично-крестцовой области. Происходит обызвествление нескольких межпозвонковых дисков, развивается охронотический артрит, анкилоз, ревматоидный артрит или остеоартрит. Подмышечные и паховые области становятся коричневыми.

Приобретенная тирозинемия — это наиболее распространенная причина повышенного уровня тирозина в плазме. Заболевание приобретается в раннем возрасте, а не наследуется, вот почему ему присвоено такое название. Переходная тирозинемия новорожденного является редко встречающейся, но актуальной проблемой современной неонатологии. У больных детей появляется вялость, плохой аппетит, метаболический ацидоз и длительная желтуха. Симптомы заболевания быстро исчезают при употреблении аскорбиновой кислоты, кофактора HPD и введении в рацион ребенка специальных смесей (без белка).

Читайте также:  Мелкие пятна на теле красного цвета

Лечение нарушений обмена тирозина

Лечение наследственной тирозинемии 1 типа

Лечение заключается в употреблении продуктов с малым количеством фенилаланина или полным отсутствием таких продуктов в рационе. Ограничение количества любых натуральных белков в конечном итоге снижает уровень тирозина в крови. Однако одним питанием невозможно предотвратить прогрессирование печеночной или почечной недостаточности, а также уменьшить риск развития гепатоцеллюлярной карциномы или неврологических нарушений.

Нитизинон или Орфадин — средства первой линии лечения, ингибирующие фенилпируват диоксигеназу. Такое лечение уменьшает метаболический путь токсичных соединений. Лечение, начатое в раннем возрасте, снижает риск раннего развития гепатоцеллюлярной карциномы. Типичная начальная доза Нитизинона составляет 1 мг/кг в день. Эту норму разделяют на утреннюю и вечернюю порцию.

Если биохимические параметры не нормализовались в течение одного месяца после начала терапии, доза должна быть увеличена до 1,5 мг/кг в день. Дозировку корректируют таким образом, чтобы полностью подавить выделение тирозина.

Метаболический мониторинг осуществляется ежемесячно в течение первого года, затем каждые три месяца на протяжении взросления. Рекомендовано офтальмологическое обследование и ежегодная печеночная томография.

Лечение наследственной тирозинемии 2 типа

Лечение заключается в соблюдении диеты с низким содержанием тирозина и фенилаланина. Уровни тирозина в плазме крови должны быть ниже 500 мкмоль/л. Раннее начало лечения предотвращает когнитивные нарушения, повреждение кожи и глаз.

Лечение наследственной тирозинемии 3 типа

Лечение подразумевает соблюдение диеты с употреблением продуктов с низким содержанием тирозина и фенилаланина. Однако достоверных данных о том, что такая диета может предотвратить или обратить вспять неврологические симптомы, пока нет.

Лечение алкаптонурии

Этиопатогенетическая терапия для алкаптонурии до настоящего времени не разработана. Для предотвращения избыточного образования гомогентизиновой кислоты некоторые специалисты рекомендуют соблюдать низкобелковую диету. С целью улучшения метаболизма тирозина при алкаптонурии рекомендуется ежедневно принимать витамин С (3000 мг и более в день).

Тирозинемия – это заболевание, возникающиее вследствии дефекта обмена веществ. Как правило заболевание является врожденным, при котором организм не способен эффективно расщеплять аминокислоту тирозин. Основными симптомами этой болезни являются поражение печени, почек, ментальные нарушения. При отсутствии лечения тирозинемия имеет летальный исход. Есть три типа тирозинемии, каждый из которых имеет характерные симптомы и вызваны дефицитом различных ферментов:

  • тирозинемия I типа;
  • тирозинемия II типа;
  • тирозинемия III типа.

Тирозинемия I типа, также известная как гепаторенальная тирозинемия, является наиболее тяжелой формойтирозинемии. Это заболевание вызвано дефицитом фермента фумарилацетоацетат гидролазы (КФ (шифр классификации фермента) 3.7.1.2). Тирозинемия I типа наследуется за аутосомно-рецессивным типом. По всему миру, это заболевание поражает примерно 1 человека из 100000. Тирозинемия I типа обычно проявляется в детстве в виде отклонений физического развития и гепатомегалии. Первичными признаками заболевания является прогрессирующая дисфункция печени и почек. Заболевания печени вызывает цирроз, конъюгированую гипербилирубинемию, повышение альфа-фетопротеина, гипогликемию и нарушения коагуляции. Что, в свою очередь, может быть причиной появления желтухи, асцита и кровоизлияний. Существует, также, повышеный риск возникновения гепатоцеллюлярной карциномы (наиболее распространенная опухоль печени). Почечная дисфункция представлена синдромом Фанкони: почечным тубулярным ацидозом, гипофосфатемией и аминоацидурией. Также возможны такие проявления болезни как кардиомиопатия, неврологические и дерматологические нарушения. Основным препаратом для лечения тирозинемии I типа является нитизинон (орфадин). Нитизинон – это препарат, который подавляет фермент 4-гідроксифенілпіруватдиоксигеназу, второй фермент в цепи деградации тирозина.

Российский опыт в диагностике, лечении и наблюдении пациентов с тирозинемий накоплен в отделении наследственных заболеваний Научного центра здоровья детей (г.Москва) http://www.nczd.ru. Российским экспертом по тирозинемии является врач, ведущий сотрудник этого центра – Полякова Светлана Игоревна

Тирозинемия II типа (также известная как “глазокожная тирозинемия“, или “синдром Ричнера-Хангарта“) является аутосомно-рецессивным заболеванием, которое начинает развиваться в возрасте от 2 до 4 лет, когда в области акупунктурных точек (ладоней и ступни) появляются болезненные мозоли.

Симптомы часто появляются в раннем детстве и включают чрезмерную слезоточивость, ненормальную чувствительность к свету (светобоязнь), боль и покраснение глаз, и болезненные повреждения кожи на ладонях и ступнях. Около половины людей со II типом тирозинемии страдают выраженными ментальными нарушениями.

Тирозинемия III типа – это редкое заболевание, обусловленное дефицитом фермента 4-гидрокси фенил пируватдиоксигенази кодируемый геном HPD.

Этот фермент в большом количестве находится в печени, а в меньших количествах встречается в почках. Это один из серии ферментов, необходимых для расщепления тирозина. 4гидроксифенилпируватдиоксигеназа превращает побочные продукты тирозина, а именно: 4-гидроксифенилпируват на гомогентизиновую кислоту. Особыми чертами тирозинемии III типа является незначительные ментальные нарушнеия, судороги и периодические потери равновесия и координации (атаксия). Это заболевание является очень редким, зафиксировано всего лишь несколько случаев этой болезни.

Ссылка на основную публикацию
Фукорцин бесцветный инструкция по применению
Содержание Состав и форма выпуска Способ применения и дозы Условия хранения препарата Фукорцин Срок годности препарата Фукорцин Инструкция по медицинскому...
Фото узи плода с синдромом дауна
Поставленный диагноз синдрома Дауна встречается довольно-таки часто. Это врожденная патология генетического характера. Обусловленная тем, что у плода есть лишняя хромосома...
Фото успокоительных таблеток
Стресс – это основная причина многих заболеваний и проблем со здоровьем. Успокоить нервную систему и привести ее к нормальному функционированию...
Фумарилацетоацетат гидролаза
        Цель данного задания было описать информацию, которую БД STRING может дать относительно моего белка из 1...
Adblock detector